陈胜以陈县为中心，分兵数路，四处进军，以扩大革命政权的影响。
他任命吴广为假王（假为代理之意），监督诸将向西北攻击秦朝重地荥阳（今郑州西北），意图打开进攻关中和咸阳的大道；又命铚（今安徽宿州西南）人宋留向西南进攻秦朝的南阳郡（其治所在宛城，今河南南阳市），计划通过武关进攻关中；命令陈人武臣和邵骚、张耳、陈余北攻赵地；稍后又命令周巿北攻魏地；命令汝阴（今安徽阜阳）人邓宗向南攻打九江郡。一时间，起义军的势力范围不断扩大，秦朝的统治摇摇欲坠，整个天下都陷入了动荡之中。
然而，就在起义形势一片大好之际，内部却出现了危机。之前攻打蕲县以东的葛婴，在攻占东城（今安徽定远县东南）后，因不了解陈胜已在陈县自立为王的消息，私自立楚人襄强为楚王。后来葛婴得知真相，为表忠心，杀了襄强回来报告。但陈胜却认为葛婴擅自立王，有背叛之意，毫不留情地将他处死。这一事件不仅削弱了起义军的内部团结，也为后来的失败埋下了隐患。
荥阳为中原重镇，城池坚固，粮草充足。吴广的西征军攻打到荥阳城下后，秦朝防守荥阳的三川郡郡守李由（李斯之子）凭借坚城固守，吴广久攻不下，只能将荥阳团团围住，双方陷入僵持状态。为了打破僵局，陈胜又任命陈县的贤人周文（又称周章）为将军，向西攻打秦地。周文绕过荥阳，一路扩充军队，凭借着起义军的威望和百姓的支持，队伍迅速壮大。当他到达函谷关（今河南灵宝东北）时，已经拥有战车千乘，士卒数十万，成为了一支足以威胁秦朝统治核心的强大力量。
秦二世元年九月，周文率领义军挺进到戏（今陕西临潼东），将军队驻扎下来，准备向咸阳发起进攻。消息传到咸阳，秦二世惊慌失措，他深知秦朝正规军队调动需要时间，而义军的攻势却如潮水般汹涌。情急之下，他来不及调集正规军队，于是下令赦免骊山刑徒和人奴产子，将这些原本被束缚在社会底层的人交给少府章邯指挥，让他们去抵御周文。
章邯是秦朝的一员猛将，他以果断和勇猛着称。他迅速将这些临时拼凑起来的军队整编成军，充分发挥他们的战斗力，向周文发起了猛烈进攻。
周文虽有众多士兵，但大多缺乏训练，队伍中充斥着未经战火洗礼的平民。面对秦军的凶猛攻击，周文的军队兵败如山倒，不得不退出函谷关，退守到曹阳（亭名，在今河南灵宝东北）。然而，章邯并未给周文喘息之机，他率秦军紧追不舍，一路追杀到曹阳。周文再次战败，又退至渑池（今河南渑池南）。在渑池，周文试图坚守阵地，他命令士兵们拼死抵抗，试图阻止秦军的进攻。然而，秦军的攻势如同狂风暴雨，难以阻挡。在渑池坚守了十几天后，章邯军再次追上周文，双方展开了一场生死决战。最终，周文的军队彻底溃败，他本人也陷入了绝望，最终自杀身亡。
周文军败后，围困荥阳的楚军将领田臧等人陷入了深深的恐惧和忧虑之中。他们意识到，秦军在章邯的指挥下，必然很快就会到来。他们互相谋划道：“周文战败后，秦军必然很快到来，我军包围荥阳还没有攻下，秦军来后内外夹击我们，我军必败。不如派少许兵力监视围困荥阳的秦军，以精兵迎击东进的秦军。”
然而，他们又担心假王吴广会阻碍他们的计划。他们认为吴广骄纵，不懂用兵计谋，无法和他商量计议。于是，几个将领共同诈称陈胜的命令，将吴广杀害，并将其首级献给了陈胜。陈胜在无奈之下，承认了既成事实，派使者赐给田臧令尹（楚国称宰相为令尹）的大印，让他做统军的上将。田臧于是命令李归等将领继续在荥阳城下监视围困城内秦军，自己率精兵西去到敖仓（今河南郑州西北）迎击章邯所部秦军。
然而，双方交战后，田臧战死，所部溃散。章邯进兵到荥阳，击败了李归所率楚军并杀死了李归等人。
此后，秦军乘胜追击，阳城人邓说率军驻守于郏（今河南郏县，《史记》原作“郯”，在今山东郯城，应误），试图阻挡秦军的进攻。然而，他所率领的部队被受章邯指挥的另一秦将击败，邓说的部队溃散逃回陈县。紧接着，铚（今安徽宿州西南）人伍徐率军驻守于许（今河南许昌市东），也被章邯军击败，伍徐的部队溃散逃回陈县。陈胜对邓说作战不力感到愤怒，认为他未能有效阻挡秦军的进攻，于是将其诛杀。
章邯打败了许县的伍徐后，气势汹汹地进攻陈县。楚国的上柱国（楚国最高等武官名）房君（封号）蔡赐率领楚军奋勇抵抗，他身先士卒，试图鼓舞士兵们拼死一战。然而，面对训练有素、装备精良的秦军，楚军依然寡不敌众，蔡赐战死沙场。接着，章邯又进攻陈县西边的楚军张贺部，陈胜亲自出城督战，试图鼓舞士气。他站在高处，大声呼喊，试图激发士兵们的斗志。然而，面对强大的秦军，楚军依然战败，张贺战死。
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