建武十六年（公元40年 庚子年）
春天，二月，征侧和她妹妹征贰起兵造反，九真、日南、合浦等地的蛮俚各族都响应她们，一共攻占了六十五座城池，征侧自立为王，把都城定在麊泠。交趾刺史和各郡太守只能勉强守住自己的地盘。
三月辛丑日是月底，发生了日食。秋天，九月，河南尹张汲以及十几个郡守都因为丈量土地不实，被关进监狱处死。后来刘秀不经意间对虎贲中郎将马援说：“我很后悔之前杀了那么多郡守、国相啊！”马援回答说：“他们死得其所，哪算多呢！只是人死不能复生罢了！”刘秀听后大笑。
各地郡国盗贼纷纷四起，郡县派兵去征讨，官兵一到盗贼就解散，官兵一走又重新聚集，青州、徐州、幽州、冀州这四个州的情况尤为严重。冬天，十月，刘秀派使者到各郡国，允许盗贼们互相检举揭发，五个人一起斩杀一个盗贼的，就免除他们的罪行；官吏就算有停留不前、回避躲闪、故意放纵盗贼的情况，也都不再追究，只看他们抓捕盗贼的成果。那些州牧、太守、县令、县长，所在辖区内有盗贼却不抓捕，或者因为害怕而弃城逃跑的，都不追究他们的责任，只以抓获盗贼数量的多少来评定政绩优劣，只有隐瞒盗贼情况的才会治罪。于是各地官员纷纷互相追捕盗贼，盗贼们就此解散。刘秀把盗贼的首领迁徙到其他郡，分给他们土地，提供粮食，让他们能够安居乐业。从这以后，牛马在外放牧都不用人看守，城镇的大门也不用关闭。
卢芳和闵堪派使者来请求投降，刘秀封卢芳为代王，闵堪为代国的相，赏赐丝织品两万匹，还让他们去和匈奴讲和，让匈奴安定下来。卢芳上疏表示感谢，说自己思念朝廷，渴望能到朝廷朝见；刘秀下诏回复卢芳，让他明年正月来朝见。起初，匈奴听说汉朝悬赏捉拿卢芳，贪图钱财丝帛，所以把卢芳送回来投降。之后卢芳却把主动归附当作自己的功劳，不提是匈奴送他回来的，单于也觉得说出自己的计谋很丢脸，所以汉朝的赏赐就没有给匈奴。匈奴因此非常怨恨，入侵汉朝边境更加频繁深入。
马援上奏说应该像过去一样铸造五铢钱，刘秀听从了他的建议；天下人都因为五铢钱的流通而得到便利。
卢芳前来朝见，走到昌平的时候，刘秀下诏让他停下，让他改在明年再来朝见。
建武十七年（公元41年 辛丑年）
春天，正月，赵孝公刘良去世。当初，怀县的大姓李子春的两个孙子杀了人，怀县县令赵熹彻底追查他们的罪行，两个孙子自杀，赵熹就把李子春抓了起来。京城的皇亲国戚有几十人来为李子春求情，赵熹始终没有答应。等到刘良生病，刘秀去探望他，问他有什么想说的，刘良说：“我一直和李子春交情深厚，现在他犯了罪，怀县县令赵熹要杀他，希望能饶他一命。”刘秀说：“官吏依法办事，不能徇私枉法。你再说点别的想要的吧。”刘良就不再说话了。刘良去世后，刘秀追念他，就赦免释放了李子春。还把赵熹升任为平原太守。二月乙未日是月底，发生了日食。
夏天，四月乙卯日，刘秀到章陵；五月乙卯日，回到宫中。六月癸巳日，临淮怀公刘衡去世。
妖贼李广攻占了皖城，刘秀派虎贲中郎将马援、骠骑将军段志去征讨。秋天，九月，攻破皖城，斩杀了李广。
郭皇后渐渐失宠，心里常常充满怨恨，刘秀对此很生气。冬天，十月辛巳日，刘秀废掉皇后郭氏，立贵人阴氏为皇后。刘秀下诏说：“这不是平常的事，对国家来说并非福气，大家不要为此祝寿庆贺。”郅恽对刘秀说：“我听说夫妻之间的感情，父亲都不能替儿子决定，何况臣子能替君主决定吗！所以我本来不敢说什么。即便如此，还是希望陛下考虑这件事是否妥当，不要让天下人对国家大事有不好的议论就行了。”刘秀说：“郅恽善于以己度人，体谅君主，知道我肯定不会偏袒谁而轻视天下人的议论！”刘秀把郭皇后的儿子右翊公刘辅晋升为中山王，把常山郡划给中山国，封郭皇后为中山太后，其他九个国公也都晋封为王。
甲申日，刘秀到章陵，修整陵园宗庙，祭祀旧宅，查看农田房舍，摆酒作乐，进行赏赐。当时宗室的伯母、婶母们趁着酒兴高兴地互相谈论说：“文叔年轻的时候谨慎诚实，待人不会花言巧语，只是正直温和罢了，没想到现在竟然能有这样的成就！”刘秀听到后，大笑着说：“我治理天下，也想用温和的方式来推行。”十二月，刘秀从章陵返回。
这一年，莎车王贤又派使者来进献贡品，请求汉朝设置都护；刘秀赐给贤西域都护的印绶以及车辆、旗帜、黄金、锦绣。敦煌太守裴遵上书说：“不能给夷狄太大的权力，这样会让其他各国失望。”刘秀下诏收回西域都护的印绶，改赐给贤汉朝大将军的印绶；莎车的使者不肯换，裴遵就强行夺了过来。贤从此开始心怀怨恨，但还是谎称自己是大都护，给各国发送文书，各国都服从并归属了他。
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