洪秀全见到洪仁玕，那真是高兴得不得了，就好像失散多年的亲人终于团聚了一样。他当即封洪仁玕为干天福，没过多久，又进封干天义，加天朝九门御林主将。四月初一日，更是特封开朝精忠军师顶天扶朝纲干王，让他总领全国。这一连串的封赏，足以看出洪秀全对洪仁玕的信任和器重。洪仁玕也没辜负这份信任，他将自己这些年所学、所思、所想写成了一卷《资政新篇》上奏洪秀全。洪秀全看了之后，赞赏有加，觉得这些想法都非常好，准备予以实行。
《资政新篇》里到底写了些什么呢？在政治上，洪仁玕主张“禁朋党之弊”“权归于一”，就是要防止官员结党营私，加强中央集权；在经济上，他主张兴办近代企业，造轮船、火车，办银行，发行纸币，发展邮政，奖励发明，实行专利制度等，这些可都是非常先进的资本主义经济理念；在文化教育上，他主张办学馆，学习西方科学技术，办报纸，改良社会风气。可以说，《资政新篇》是一份全面而又先进的改革方案，要是真能实行下去，说不定中国的历史都要被改写了。
1860年三月二十六日，太平天国军队击溃清军江南大营，天京成功解围。这可是一场大胜仗，整个天京都沉浸在喜悦之中。四月初一日，洪仁玕登朝庆贺，与陈玉成、李秀成、李世贤等太平天国将领一起讨论下一步的计划。陈玉成主张救安庆，李世贤主张取闽、浙，而洪仁玕则认为天京距离四川、北京、云南、广东都太远，但是距离苏州、杭州、上海很近，应该乘胜攻击这里，然后再攻取湖北和江西，这样一来长江两岸就能全被太平天国占领。李秀成听了，觉得洪仁玕说得很有道理，非常赞同他的主张。于是洪秀全下令，按照洪仁玕的计划出兵。四月，太平天国军队攻占苏州，五月攻占嘉兴，七月进军上海。同年冬天，陈玉成率领北路军进蕲州、黄州，李秀成率领南路军进江西，他们的目标是南北路军会师武昌、攻占湖北。
同年十月，洪仁玕的朋友容闳到天京来拜访他。容闳可是个了不起的人物，年少时就读于澳门马礼逊学校，后来留学美国耶鲁大学，对西方文化非常熟悉。洪仁玕知道容闳很有才能，便向他请教建国方略。容闳也不含糊，提出了七条建议：
一、依正规的军事制度，组织一优良军队；
二、设立军事学校，以养成多数有学识的军官；
三、建设海军学校；
四、建设良好政府，聘用富有经验的人才，为各部行政顾问；
五、创立银行制度，并且厘订度量衡标准；
六、颁定各级学校教育制度，将耶稣圣经列为主课；
七、设立各种实业学校。
洪仁玕一听，觉得这些建议都非常中肯，对太平天国的发展肯定有很大的帮助，于是就奏请洪秀全采纳这些建议，还封容闳爵位。可没想到，洪秀全却没有实行这些意见，容闳一看自己的建议不被采纳，也就没有接受爵位，不久后就与洪仁玕辞别了。
1861年二月，陈玉成攻占湖北黄州后，英国侵略者却跳出来阻止。他们就像一群讨厌的苍蝇，总是在关键时刻出来捣乱。陈玉成没办法，只好把进攻武昌、汉口的军队转向鄂北，攻取德安、随州。李秀成在四月攻占湖北南部通城、大冶、兴郭州、鄂城等地后，也没有向武昌、汉口进军，而是退回江西转入浙江。这时候，清军趁机包围了安庆，洪仁玕亲自带兵从徽州出兵援救安庆。可是各个将领各自为战，完全没有配合好，合围湖北的计划就这样落空了，安庆也被清军夺回。太平天国失去安庆后，长江北岸的其他城市相继失陷，清军控制了长江交通，扼断了太平天国的粮食通道。紧接着，苏州也失守了，天京一下子变得岌岌可危。
1863年，天京的形势已经危急到了极点，洪秀全把儿子洪天贵福托付给洪仁玕照顾，洪仁玕毫不犹豫地答应了。十一月，洪仁玕奉洪秀全之命离开天京，到各地催促将领出兵解救天京。可各地将领都以天京没有军粮为由，不愿意出兵。这可把洪仁玕急坏了，但他也没有办法。1864年，天京最终还是失守了，洪天贵福逃到了广德州。那时候洪仁玕正在湖州，他得知消息后，立刻前往迎接。可是湖州的情况也不容乐观，粮食和兵员都不充足，根本没办法建都。洪仁玕想了想，建议到建昌、抚州等地与将领李世贤的军队汇合，然后前往湖北，再与将领陈德才的军队汇合，以荆州、襄阳为根据地，时刻准备攻占长安。于是，他们率军从湖州进入江西。
可一路上并不顺利，他们总是被清军追击。八月二十七日，当他们率军到达石成县杨家牌时，被清军夜袭。这一场夜袭打得他们措手不及，全军覆没，洪仁玕与洪天贵福都被俘虏了。洪仁玕被捕后，并没有表现出丝毫的畏惧和退缩，他作自述，表示要取法文天祥，为太平天国尽忠。1864年十一月二十三日，洪仁玕在南昌被凌迟处死。这位充满理想和抱负的太平天国干王，就这样结束了他波澜壮阔的一生。
参考《太平天国史》
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