至正十二年（1352年），察罕帖木儿、李思齐等元朝将领起兵进攻红巾军，他们的行动得到了各地“义士”的响应，纷纷前来会合。同年，答失八都鲁也“招募襄阳官吏及土豪避兵者”，北上袭击毫州，试图从背后打击红巾军。
然而，红巾军在刘福通的领导下，并没有被元军的进攻所吓倒。至正十六年（1356年），答失八都鲁的军队被刘福通歼灭，但察罕帖木儿得到了元朝统治者的大力支持，军容日盛，逐渐成为红巾军最强大的对手。
至正十八年（1358年），察罕帖木儿采取了分兵把守的策略，以兵分镇关陕、荆州、河洛、江淮四地，又以重兵屯太行山，形成了对红巾军的强大军事压力。他成为了红巾军最凶恶的敌人，给红巾军的斗争带来了巨大的挑战。
在农民起义的过程中，汉族地主阶级的态度也呈现出多样性。一部分人始终对蒙元效忠，坚决与农民为敌。他们声称要“竭忠以报国家”，不惜一切代价维护元朝的统治。另一部分人则不愿做蒙古人的奴才，他们选择结寨自保，观望形势的变化，等待时机。还有一小部分人参加了农民军，这主要是由于汉族地主与蒙古统治者之间存在着尖锐的民族矛盾，有的人则是迫于农民军的威力，不得不加入。
这一时期的中国社会，处于剧烈的动荡之中。红巾军的起义不仅是一场农民的反抗运动，也是一场民族解放运动。他们在斗争中展现出了极大的勇气和智慧，赢得了广大民众的支持。然而，元朝政府的残酷镇压和汉族地主阶级的复杂态度，使得这场斗争充满了艰难和曲折。尽管如此，红巾军的斗争仍然具有重要的历史意义，它不仅削弱了元朝的统治基础，也为后来的明朝建立奠定了坚实的基础。
刘福通领导的红巾军在初期取得了一系列辉煌的胜利，但随着时间的推移，逐渐面临着诸多困境，形势开始变得不利。北伐的三路大军在出发之前，并没有进行精密的军事布置和协调。由于缺乏统一的指挥系统，各路军队之间的军令不统一，彼此之间也缺乏有效的联系和协同作战能力。这种分散的作战方式，使得红巾军虽然在局部地区取得了一些胜利，但整体上缺乏战略协同，难以形成强大的合力。
关先生、破头潘和李喜喜的军队在作战过程中，始终处于流动作战的状态。他们虽然在一些地区取得了胜利，但由于没有建立起巩固的根据地，使得他们的胜利难以持久。往往前方刚刚取得胜利，后方却又遭到了敌人的攻击，导致战果难以巩固，军队也难以得到有效的休整和补充。
至正十九年（1359年），察罕帖木儿率领元军发动了对汴梁的进攻，并最终成功攻占了这座城市。韩林儿和刘福通被迫撤兵，退守安丰。与此同时，驻守山东的红巾军将领毛贵被部属赵君用杀害，这使得山东的红巾军失去了核心领导。察罕帖木儿趁机进逼山东，迅速占领了山东的各座城池。山东的失守，使得安丰失去了重要的屏障，形势变得更加危急。
至正二十三年（1363年），张士诚的军队对安丰发起了围攻。由于失去了山东的屏藩，安丰城的防御力量相对薄弱，最终城破。在这场战斗中，刘福通不幸遇难牺牲，红巾军遭受了沉重的打击。
尽管韩宋政权最终未能取得最终的胜利，但在长达十三年的反元斗争中，红巾军经历了大小数百场战斗，给蒙古贵族和官僚地主阶级以致命的打击。他们不仅在军事上削弱了元朝的统治力量，更在心理上动摇了元朝的统治基础。红巾军的斗争从根本上削弱了蒙元王朝的统治，为最终明朝消灭蒙元，重建汉族王朝奠定了坚实的基础。
红巾军的斗争是中国历史上一次伟大的民族解放运动。他们以恢复中原、驱逐鞑虏为号召，团结了广大受压迫的百姓，形成了一股强大的反元力量。虽然他们在斗争中经历了诸多挫折和失败，但他们的勇敢和坚持，为后来的明朝建立开辟了道路，也为中国历史的发展留下了浓墨重彩的一笔。
正是由于红巾军主力在北方与元军展开了艰苦卓绝的战斗，牵制了元军大量的兵力，才为南方的朱元璋、陈友谅等各部的发展壮大提供了绝佳的契机。北方的战火纷飞，使得元朝的统治重心不得不向北倾斜，南方的军事压力相对减轻，这为南方的起义军提供了相对宽松的发展空间。
趁着革命形势一片大好，至正十五年（1355年），朱元璋率领部队进兵和阳，随后渡江攻下了太平、溧水、溧阳等地。这一系列的军事行动，不仅扩大了朱元璋的势力范围，也让他在红巾军内部的影响力逐渐增强。就在这一年，韩林儿在亳州称帝，建立了宋政权。朱元璋接受了韩林儿授予的官职和封号，他的军队也按照红巾军的传统，以红巾裹头，被称为香军。
至正十六年（1356年），朱元璋的军事行动达到了一个新的高潮。他成功占领了集庆路（今南京），并将其改名为应天。应天地理位置优越，战略意义重大，它的占领标志着朱元璋成为红巾军内部一支强大的武装力量，他的势力范围进一步扩大，影响力也不断提升。
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