建武二十年（公元44年 甲辰年）
春天，二月戊子日，刘秀回到宫中。
夏天，四月庚辰日，大司徒戴涉因为被牵连进原太仓令奚涉的罪行，被关进监狱后死去。刘秀因为三公要连坐，就下策书罢免了大司空窦融。
广平忠侯吴汉病重，刘秀亲自去看望他，问他有什么想说的，吴汉回答说：“我愚笨，没什么见识，只希望陛下千万谨慎，不要轻易赦免罪犯。”五月辛亥日，吴汉去世；刘秀下诏按照大将军霍光的旧例为他送葬。吴汉性格刚强坚毅，每次跟随刘秀出征，刘秀没安顿好，他就一直侧着脚站着。将领们看到作战形势不利，有的人就惊慌恐惧，失去常态，吴汉却神色自若，还在整理兵器，激励官兵。刘秀有时派人去看大司马在做什么，回来报告说吴汉正在准备作战进攻的器具，刘秀就感叹说：“吴汉还算能振奋人心，他一人就仿佛抵得上一个敌国啊！”每次出征，吴汉早上接到诏令，晚上就出发，从来没有花时间准备行装的日子。在朝廷上，他谨小慎微，质朴忠厚，从外表就能看出来。吴汉曾经出征在外，他的妻子儿女在后方购置田产，吴汉回来后，责备他们说：“军队在外打仗，官兵们物资都不充足，你们为什么还要大量购买田宅呢！”于是把这些田宅全部分给了兄弟和外戚。所以他能一直担任官职，最终功成名就。
匈奴侵犯上党、天水，接着又打到扶风。
刘秀被风眩病困扰，病情严重，就让阴兴兼任侍中，在云台广室接受临终嘱托。后来刘秀病好了，召见阴兴，想让他代替吴汉做大司马，阴兴磕头流泪，坚决推辞说：“我不是爱惜自己的性命，实在是怕有损陛下圣德，不能随便担当这个职位！”他发自内心的至诚之情，感动了身边的人，刘秀就听从了他的请求。
太子太傅张湛，自从郭皇后被废后，就称病不上朝，刘秀强行让他出来，想让他做司徒，张湛坚决以病重为由推辞，说自己不能再担任朝廷事务，于是刘秀就不再勉强他。六月庚寅日，刘秀任命广汉太守河内人蔡茂为大司徒，太仆朱浮为大司空。
壬辰日，刘秀任命左中郎将刘隆为骠骑将军，代理大司马的事务。
乙未日，刘秀将中山王刘辅改封为沛王。任命郭况为大鸿胪，刘秀多次到他家，赏赐给他大量的金银布帛，丰厚得无人能比，京城的人都把郭况家称作“金穴”。
秋天，九月，马援从交趾回来，平陵人孟冀前去迎接并慰劳他。马援说：“如今匈奴、乌桓还在侵扰北方边境，我想主动请求去攻打他们，男子汉就应该死在边疆野外，用马皮裹着尸体回来埋葬，怎么能躺在床上，死在儿女手中呢！”孟冀说：“确实啊！作为有志之士就应该这样！”
冬天，十月甲午日，刘秀前往鲁地、东海、楚地、沛国。
十二月，匈奴侵犯天水、扶风、上党。
壬寅日，刘秀回到宫中。
马援主动请求攻打匈奴，刘秀答应了他，让他出兵驻扎在襄国，还下诏让百官为他送行。马援对黄门郎梁松、窦固说：“人一旦富贵了，应该还能适应贫贱的生活；像你们这样的，要想一直富贵不贫贱，就要处在高位时坚守自己的操守。好好想想我这话！”梁松是梁统的儿子；窦固是窦友的儿子。
刘尚进兵后与栋蚕等连续交战，每次都打败他们。
建武二十一年（公元45年 乙巳年）
春天，正月，刘尚追击到不韦，斩杀了栋蚕的首领，西南各个夷族都被平定。
乌桓和匈奴、鲜卑联合起来入侵，代郡以东地区深受乌桓之害。乌桓人居住的地方离边塞很近，早上从帐篷出发，傍晚就能到城郭，代郡、上谷、渔阳、右北平、辽西这五郡的百姓，每家都深受其害，以至于郡县遭到破坏，百姓四处流亡，边疆地区一片萧条，再也看不到人的踪迹。秋天，八月，刘秀派马援和谒者分别修筑防御工事，逐渐恢复设立郡县，有的地方暂时只设太守、县令、县长，来招回流亡的百姓。居住在上谷塞外白山的乌桓人最为强大富有，马援率领三千骑兵攻打他们，没有取得战果就回来了。鲜卑一万多骑兵侵犯辽东，太守祭肜率领几千人迎击，他亲自穿上铠甲冲入敌阵。敌人纷纷奔逃，跳入水中淹死的超过一半，祭肜于是穷追不舍，一直追到塞外。敌人慌乱之下，都扔掉兵器，光着身子四处逃散。从这以后，鲜卑人非常害怕，畏惧祭肜，不敢再窥视边塞。
冬天，匈奴侵犯上谷、中山。
莎车王贤越来越骄横，想要兼并西域各国，多次攻打其他国家，还加重赋税征收，各国既忧愁又恐惧。车师前王、鄯善、焉耆等十八个国家都派王子到汉朝做人质，献上他们的珍宝；等见到刘秀时，都流着泪磕头，希望汉朝能派出都护。刘秀因为中原刚刚安定，北方边境还没有平定，就把各国的人质都送回去了，还给予丰厚的赏赐。各国听说汉朝不派都护，人质又都回去了，非常担忧害怕，就给敦煌太守发文书说：“希望能留下人质给莎车看，就说人质被留下了，都护很快就会来，希望能暂时让莎车停止用兵。”裴遵把这个情况报告给刘秀，刘秀答应了。
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