吴三桂率领大军向北京进发，一路上，他看到大顺军的士兵到处烧杀抢掠，心里很不舒服。可他转念一想，或许这只是个别士兵的行为，李自成应该会约束士兵的。于是，他继续率军向北京进发。
可就在吴三桂走到永平的时候，他遇到了从北京逃出来的家人。家人告诉他，他的父亲吴襄被李自成的大将刘宗敏抓了起来，还被严刑拷打，逼他交出家产；更让他无法忍受的是，他的爱妾陈圆圆被刘宗敏抢走了。
陈圆圆是当时有名的美女，吴三桂对她宠爱有加。他听到这个消息后，气得肺都要炸了，拔出剑砍断了身边的一棵树，说：“大丈夫不能保护自己的家人，还有什么脸面活在世上！”（《恸余杂记》）于是，吴三桂立刻下令，率军掉头返回山海关，拒绝投降李自成。
之后，吴三桂给李自成写了一封信，信中说：“我本来想投降你，可你却欺负我的家人，我跟你不共戴天！”（《平吴录》）李自成收到信后，气得火冒三丈，他觉得吴三桂不识抬举，于是率领十万大顺军，向山海关进发，想教训一下吴三桂。
吴三桂知道自己不是李自成的对手，他想到了投降后金。当时后金已经改国号为清，由多尔衮摄政。吴三桂派人去联系多尔衮，请求多尔衮出兵帮助自己，一起攻打大顺军。多尔衮早就想入主中原了，接到吴三桂的请求后，喜出望外，立刻率领十几万清军，日夜兼程向山海关进发。
公元1644年四月二十一日，李自成率领的大顺军抵达山海关，开始攻打吴三桂的军队。吴三桂的军队虽然精锐，但寡不敌众，很快就被逼到了绝境。就在这时候，多尔衮率领的清军赶到了。清军的骑兵非常厉害，个个能征善战，他们从侧面突然发起进攻，大顺军顿时乱了阵脚。
这场战斗，打得非常激烈。双方从早上一直打到晚上，大顺军伤亡惨重，李自成见势不妙，只能率领残兵败将，仓皇逃离山海关。吴三桂率领关宁铁骑和清军一起追击，又消灭了大量的大顺军。
山海关之战后，吴三桂彻底投靠了清朝。多尔衮封吴三桂为“平西王”，让他率领大军，跟清军一起攻打大顺军和南明政权。吴三桂也没有辜负多尔衮的期望，他率领大军，先后攻克了北京、西安、南京等重要城市，消灭了大顺军和南明政权的主力。
公元1659年，吴三桂率领大军攻克了云南。当时的清朝，已经基本统一了全国，顺治皇帝封吴三桂为“平西亲王”，让他镇守云南；同时，还封尚可喜为“平南王”，镇守广东；耿继茂为“靖南王”，镇守福建。这就是历史上有名的“三藩”。
吴三桂镇守云南后，权力达到了顶峰。他在云南拥有自己的军队、财政和行政权，几乎成了“土皇帝”。他在云南大肆搜刮财富，兼并土地，还垄断了云南的盐、铁、铜等重要产业，每年都能赚几百万两银子。他还在云南修建了豪华的王府，娶了很多妻妾，生活过得非常奢侈。
不仅如此，吴三桂还在云南培养自己的势力。他任命自己的亲信担任云南的各级官员，还招兵买马，扩充自己的军队。到了康熙皇帝继位的时候，吴三桂的军队已经达到了十几万人，成为了清朝最大的威胁。
康熙皇帝是个有远见的君主，他知道三藩的存在，迟早会威胁到清朝的统治。于是，他决定削藩。公元1673年，尚可喜请求回辽东养老，康熙皇帝趁机下令，撤销尚可喜的平南王爵位，收回广东的兵权和行政权。耿继茂的儿子耿精忠见尚可喜被削藩，也请求回辽东养老，康熙皇帝同样下令，撤销耿精忠的靖南王爵位，收回福建的兵权和行政权。
吴三桂见尚可喜和耿精忠都被削藩，知道下一个就是自己。他不想失去自己的权力和财富，于是决定起兵反清。公元1673年十一月，吴三桂在云南举起反清大旗，自称“天下都招讨兵马大元帅”，率领大军向湖南进发。
吴三桂反清的消息传到北京后，康熙皇帝非常愤怒，他下令削去吴三桂的平西亲王爵位，派大军镇压吴三桂的叛军。一开始，吴三桂的叛军打得还不错，先后攻克了湖南、湖北、广东、广西等省份，清军节节败退。吴三桂见形势大好，于是在公元1678年，在湖南衡阳称帝，国号“周”，改元“昭武”。
吴三桂称帝后，并没有得到其他反清势力的支持。相反，很多原本支持他的人，见他称帝，都觉得他有野心，纷纷脱离了他的队伍。而且，吴三桂的军队虽然人数众多，但战斗力已经大不如前。很多士兵都是临时招募的农民，没有经过正规训练，根本不是清军的对手。
更重要的是，吴三桂称帝后，生活变得更加奢侈。他在衡阳修建了豪华的皇宫，还从各地挑选美女，充实自己的后宫。他还大肆搜刮财富，加重了老百姓的负担，老百姓对他也越来越不满。
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