元鼎六年（公元前111年）冬天，汉武帝大手一挥，征调十万人马，派将军李息、郎中令徐自为去征讨西羌，一番激战后，终于把西羌之乱平定了。
楼船将军杨仆率先进攻南越，一路势如破竹，拿下寻峡、石门，把南越的锋芒狠狠压制住。随后带着几万人马等待伏波将军路博德的部队，两军会合后继续进军，杨仆的楼船军打先锋，直逼番禺城下。南越王赵建德和丞相吕嘉死守城池，杨仆在东南面，路博德在西北面。傍晚时分，杨仆率军打败南越守军，放火烧城。路博德则安营扎寨，派使者去劝降，给投降的人发官印，还让他们去劝其他人投降。杨仆这边全力攻城放火，把敌人往路博德的营地赶。天亮时，番禺城里的南越军全部投降。赵建德和吕嘉趁夜逃到海上，路博德派人追捕。校尉司马苏弘抓到赵建德，南越郎官都稽擒获吕嘉。戈船将军、下濑将军的部队以及驰义侯征调的夜郎军队还没赶到，南越就已经被平定了。汉武帝把南越旧地设为南海、苍梧、郁林、合浦、交趾、九真、日南、珠厓、儋耳九个郡。大军凯旋后，汉武帝给路博德增加封邑，封杨仆为将梁侯，司马苏弘为海常侯，都稽为临蔡侯，南越降将苍梧王赵光等四人也都封侯。
公孙卿在河南“蹲点”找神仙，报告说在缑氏城上看到仙人脚印。春天，汉武帝亲自跑到缑氏城查看，还问公孙卿：“你该不会像文成将军、五利将军那样忽悠我吧？”公孙卿一本正经地说：“仙人不会主动找皇上，得皇上主动求仙。求仙这事不能太着急，不然神仙不来。说神仙的事听起来好像很离谱，但坚持几年，肯定能见到！”汉武帝居然又信了。于是各郡、国纷纷修路，修缮宫殿道观、名山神祠，盼着汉武帝来视察。
为庆祝平定南越，汉武帝祭祀泰一神和后土神，还首次在祭祀中加入乐舞表演。
驰义侯征调南夷的军队，准备一起攻打南越。且兰君担心自己带兵远行，其他国家会趁机掳走老弱百姓，干脆造反，杀了汉朝使者和犍为太守。汉武帝只好又征调巴、蜀两地本该去打南越的罪犯，组成八校尉部队，派中郎将郭昌、卫广率领去平叛，一举诛杀且兰君、邛君和莋侯，把南夷平定后设为牂柯郡。夜郎侯之前仗着南越撑腰，南越一灭，他马上来汉朝朝见，汉武帝封他为夜郎王。冉駹等部落吓得不轻，主动请求归附，愿意让汉朝设置官吏。于是汉朝把邛都设为越巂郡，莋都设为沈黎郡，冉駹设为汶山郡，广汉西边的白马设为武都郡。
一开始，东越王馀善上书说要带八千士兵跟着楼船将军杨仆攻打吕嘉，结果军队走到揭扬，就以海上风大浪急为由，按兵不动，在汉朝和南越之间两头观望，还暗中勾结南越。等汉朝攻破番禺，他的军队也没到。杨仆上书请求顺便带兵收拾东越，汉武帝考虑到士兵们已经很疲惫，没同意，只是让各路军队驻扎在豫章、梅岭待命。馀善听说杨仆请求诛杀自己，又看到汉军压境，干脆一不做二不休，直接造反，派兵封锁汉朝进军的道路，封将军驺力等人为吞汉将军，进攻白沙、武林、梅岭，杀了汉朝三个校尉。当时，汉朝派大农张成、原山州侯齿带兵驻守，两人却胆小如鼠，不敢迎战，只会往后撤，最后都因畏缩怯懦被处死。馀善还自称武帝，简直狂得没边。
汉武帝本来想再让杨仆挂帅出征，但又不满他之前居功自傲的样子，就下诏书狠狠批评他：“你也就是先攻破石门、寻峡有点功劳，又没有斩将夺旗的真本事，有啥好骄傲的？之前攻破番禺，把投降的人当俘虏，挖死人当战果，这是第一宗罪；让赵建德、吕嘉得到东越支援，这是第二宗罪；士兵们风餐露宿好几年，你不体恤他们的辛苦，还请求坐驿站马车巡视边塞，趁机回家，挂着一堆官印，在乡里显摆，这是第三宗罪；延误军期，还拿道路不好当借口，这是第四宗罪；问你蜀刀价格，你装傻充愣，糊弄上级，这是第五宗罪。接受诏书却不到兰池报到，第二天也不解释原因。要是你的下属这样，该当何罪？就你这态度，以后派你去江海执行任务，还能让人放心吗？现在东越造反，你能戴罪立功吗？”杨仆吓得够呛，赶紧表示愿意以死赎罪。于是汉武帝派横海将军韩说从句章出发，渡海从东边进攻；楼船将军杨仆从武林进军，中尉王温舒从梅岭出击，还任命南越降将为戈船将军、下濑将军，从若邪、白沙进军，几路大军一起围剿东越。
博望侯张骞因为打通西域，成了汉武帝身边的“大红人”。他手底下的官吏、士兵见状，纷纷上书，天花乱坠地描述外国的奇闻异事和战略价值，请求出使西域。汉武帝觉得西域实在太远，没人愿意主动去，就不管这些人啥来历，只要敢说就给符节，招募他们出使，想借此开拓更多对外通道。这些使者回来后，不少人手脚不干净，侵吞财物，还有的没完成任务。汉武帝为了让他们长记性，每次都严厉处罚，逼他们花钱赎罪，没想到越这样，大家越想再出使，出使的事端就没断过，而且越来越不把犯法当回事。这些使者大多是穷苦人家的孩子，拿着朝廷的物资，想低价倒卖赚差价。西域各国也被这帮使者折腾烦了，看他们好欺负就故意刁难，觉得汉军远在天边来不了，就断他们的食物，给他们使绊子。汉朝使者饿急眼了，怨气积攒多了，甚至和西域人打起来。楼兰、车师这些小国，正好卡在交通要道上，抢劫汉朝使者王恢等人特别凶，匈奴的骑兵也时不时出来截杀。使者们回到汉朝后，一个劲儿鼓吹西域各国城小兵力弱，容易攻打。汉武帝听了，派浮沮将军公孙贺率一万五千骑兵，从九原出发，深入两千多里，到浮沮井后无功而返；匈河将军赵破奴带一万多骑兵从令居出发，走了几千里，到匈河水也没碰到敌人，只好回来。这两次出兵就是为了赶走匈奴，保护汉朝使者，但一路上连个匈奴人影都没见着。最后，汉朝从武威、酒泉划出部分地盘，设立张掖、敦煌郡，还迁徙百姓充实人口。
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